Environment International：全氟化合物暴露对妊娠期糖尿病及糖稳态影响的前瞻性研究

全氟化合物（per- and polyfluoroalkyl substances，PFAS）是环境中普遍存在的一类有机污染物，应用比较有代表性的污染物就是全氟辛基磺酸（perfluorooctane sulfonic acid，PFOS)和全氟辛酸（perfluorooctanoic acid，PFOA）。由于其具有疏水疏油、不粘等多种特性，被广泛地用于灭火器、地毯、不粘锅等多种生活用品中。尽管部分西方国家已经停止PFOA和PFOS的生产，由于其在环境中的半衰期较长，含有全氟的生活废物可以通过多种环境介质，如饮水、空气、食物等途径进入到人体内。

妊娠期糖尿病 (GDM) 是一种常见的妊娠并发症，全球发病率在5%-30%波动。GDM可增加多种不良围产结局的发生风险，同时与孕妇产后和儿童后天代谢性疾病的发生息息相关。GDM的发生是行为生活方式、遗传、环境等多种因素综合作用的结果。近年来，越来越多的流行病学研究表明PFAS暴露可增加2型糖尿病的风险。动物实验证明PFAS可能通过炎症反应和内分泌干扰引起代谢紊乱和胰岛素抵抗，过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激活被认为是重要的途径。PFAS还可以通过对肝脏、胰腺的代谢酶、氧化功能产生影响来干扰脂质代谢，由于部分PFAS与脂肪酸具有相似的结构，可竞争性结合细胞表面受体，激活钙离子通道，进一步引发胰岛素的释放。既往有研究推测PFAS还可通过对胎盘的作用，影响激素的合成，胎盘植入及胎盘转运功能，进而影响多种妊娠期并发症如妊娠糖尿病的发生。此外PFAS对下丘脑-垂体-肾上腺轴激素稳态的干扰可能是其影响能量代谢的另一途径。考虑到孕期妇女代谢状态发生较大改变，具有高代谢率和高敏感性的特点。目前关于孕期的PFAS暴露与孕晚期糖代谢稳态及GDM发生的流行病学研究仍非常有限，且研究结果具有较大的不一致性，需要更多的人群证据。

本研究依托上海优生儿童队列（Shanghai Birth Cohort，SBC），共纳入2474名孕妇。研究人员在母亲孕早期收集血浆样本，采用高校液相色谱-质谱联用技术检测10种PFAS水平[(PFOS, PFOA, perfluorononanoic acid PFNA), perfluorodecanoic acid (PFDA), perfluoroundecanoic acid (PFUnDA), perfluorohexanesulfonate (PFHxS), perfluorododecanoic acid (PFDoA), perfluorobutane sulfonate (PFBS), perfluoroheptanoic acid (PFHpA), perfluorooctane sulfonamide (PFOSA)]，在孕中期24-28周开展口服糖耐量试验（oral glucose tolerance test, OGTT），并通过病史摘抄获得GDM诊断信息和OGTT指标。采用贝叶斯核机器回归（BKMR）和分位数g-方程（qgcomp）模型分析多种PFAS暴露对孕妇糖代谢结局的复合暴露效应及独立效应，并针对孕前BMI进行分层分析探索可能的修饰作用。

结果显示，研究人群中PFAS暴露主要以PFOA和PFOS为主。PFAS暴露与GDM发生及OGTT血糖水平呈现出一定的关联，具体表现为PFBS 和 PFHpA 暴露与GDM 发生呈现显著的正相关。PFOS、PFNA、PFDA和PFHxS与1小时葡萄糖浓度的增加显著相关（每 log 单位增加 0.11–0.22 mmol/L），其与2 小时葡萄糖水平的关联呈现类似的结果。

▼图1 孕早期PFAS暴露与GDM、OGTT血糖水平的相关性分析

GDM的风险随着PFAS复合物暴露的增加而显着增加。在 PFAS复合暴露与1小时和2小时葡萄糖水平之间观察到类似的正向关联，但与FBG 水平呈现微弱的负相关（图2）。

▼图2 基于BKMR模型的PFAS复合暴露与GDM、OGTT血糖的关联

PFAS整体上与2小时血糖水平的增加显著相关，PFAS整体浓度每增加一个分位数，血糖水平增加0.12 mmol/L。PFOS和PFHpA与葡萄糖稳态有显著的关联，而 PFDoA 暴露与 FBG 和1小时葡萄糖水平呈负相关。此外，我们观察到9种PFAS对GDM风险的复合暴露效应在正常体重女性中更为明显。PFOS、PFHpA 和 PFDoA 对葡萄糖稳态的独立效应也观察到了类似的趋势。在孕前BMI正常的女性中，PFNA与较高的1-h和2-h血糖水平相关（图3）。

▼图3 基于分位数g-方程模型的PFAS复合暴露与GDM、OGTT血糖的关联及分层分析